探討柿葉茶茱萸種子之天然物促進胰島素抗性細胞葡萄糖吸收之分子機制

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Title:	探討柿葉茶茱萸種子之天然物促進胰島素抗性細胞葡萄糖吸收之分子機制
Authors:	林昀生;黃瑞齡
Keywords:	柿葉茶茱萸;胰島素抗性;糖尿病
Date:	2016
Issue Date:	2016-09-26T12:04:11Z (UTC)
Abstract:	中草藥的二次代謝物被應用在人類生活機能上，扮演著功能性的調節作用，目前醫藥界使用的處方藥中，有許多藥物其根源性是起自於天然先導物的發現，並結合藥理作用、結構修飾、化學合成、臨床試驗，而成為藥物，因此，新天然化合物的不斷被發現及小分子藥物的多樣功能性也相對的提供了在藥物研發上極為龐大且新穎的藥物資源。為了找尋和發展新藥，本研究計畫中，我們將以生物活性為導向，針對台灣特有種植物柿葉茶茱萸(Gonocaryum calleryanum(Baill.)Becc.)的種子進行分離純化，鑑定其活性成分並探討其活性成分對降血糖的分子機制，根據預試驗結果，柿葉茶茱萸種子的乙酸乙酯粗萃物，對小鼠肝臟 FL83B 細胞株以發炎因子 tumor necrosisfactor-alpha(TNF-α)處理 5 小時誘導細胞產生胰島素抗性(insulinresistance)作為治療糖尿病（diabetic melltius, DM）之活性物質篩選平台，並透過RT-PCR 方式，對特定基因進行試驗，目前，發現 GLUT 4 (glucosetransporter 4)表現量增加，推測該粗萃物活化了胰島素訊息傳遞路徑而促進 GLUT 4 由胞內轉移至細胞膜上，因此增加了攝取葡萄糖的能力。由於第二型糖尿病易轉化為第一型糖尿病之症狀，因此先以Alloxan 進行誘發糖尿病的動物小鼠模式中，觀察該植物種子之酒精粗萃物之降血糖能力。實驗結果顯示，Alloxan 所誘發的糖尿病鼠在投予該植物種子之酒精粗萃取物後，對葡萄糖口服耐受性試驗有明顯降血糖的功能。根據文獻調查，目前少有該植物之活性探討與成分研究，藥理活性也都還是未知。經過第一年計畫的支持與努力，從台灣產柿葉茶茱萸 Gonocaryumcalleryanum (Baill.)Becc. 中分離出一系列新的天然物，分別為Gonocarin A、Epi-gonocarin A mixture(1)、並製備出兩個新衍生物為 Gonocarin A monoacetate (2)、Epi-gonocarin Amonoacetate (3)、Gonocarin B (4)、Gonocarin C (5)，以及一個已知的木質素天然物 Pinoresinol (6)。活性測試機轉實驗中，進行六個化合物對胰島素阻抗性細胞中葡萄糖濃度之影響測試結果:發現Gonocarin A、Epi-gonocarin A mixture (1)、Gonocarin C(5) 在濃度50 、25 g/mL下，具有微弱的提高細胞對於葡萄糖攝取之效果。分析化合物(1)、(5)對於胰島素阻抗細胞內特定基因之影響實驗中，發現 Gonocarin C (5) 於50 g/mL對於CLUT4 之基因具有微弱活化之效果。在動物實驗中，分別以化合物(1)、(5)各100g/ Kg、50 g/ Kg之濃度對具糖尿病的小鼠作餵食試驗，並每半小時偵測其血糖，維持2小時。灌食後兩小時發現血糖皆沒有明顯下降之趨勢。推測化合物(5)較可能具有促進胰島素抗性細胞葡萄糖吸收之能力，但在動物實驗中沒有顯著的效果，有可能是劑量濃度上的問題，未來有機會再提高化合物劑量作測試以期希望達到有效之濃度。
Relation:	科技部補助專題研究計畫成果報告期末報告
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